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中国科学院外籍院士约翰·哈迪。受访者供图
世界卫生组织2023年数据显示，全球有超过5500万人患有“痴呆症”，其中阿尔茨海默病是最常见类型，约占60%至70%。尽管研究已有一百多年历史，但其病因仍未完全明了。随着全球人口老龄化水平不断加深，这一疾病带来了巨大的社会和家庭负担。
约翰·哈迪在接受封面新闻记者专访时表示，阿尔茨海默病致病机理复杂，其发病受到许多遗传与非遗传因素影响。对公众来说，保持心脏健康，控制好血压、血脂、血糖、胆固醇水平，做好体重管理，避免吸烟都有助于降低患病风险。对有家族性患病风险的人来说，应尽早诊断，进行疾病监测和及时评估。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s?disease，AD）是一种神经退行性疾病，常见于65岁以上老年人。1906年，德国神经病理学家阿罗斯·阿尔茨海默报告了首例具有痴呆表现的女性患者，所以该疾病以他的名字命名。对阿尔茨海默病的研究已超过一百年。
最常见的早期症状为丧失短期记忆，当疾病逐渐发展，可能会出现语言障碍、认知障碍、情绪不稳定、无法自理等问题。当情况恶化时，患者会逐渐丧失身体机能，最终导致死亡。
2023年3月，世界卫生组织公布的数据显示，“痴呆症”成为全球老年人第七大死因，也是导致老年人残疾和依赖他人的主要原因之一。全球有5500多万人患“痴呆症”，每年有近1000万新病例。其中，阿尔茨海默病大约占60%-70%。
阿尔茨海默病的病理特征包括三部分：一是神经元外部形成淀粉样斑块；二是神经元内部Tau蛋白异常折叠，形成神经纤维缠结；三是神经元广泛死亡，导致大脑某些区域出现萎缩或缩小。然而，并不清楚这些病理特征是如何相互关联的，尤其是它们发生的先后顺序是什么。
因此，我和团队开始研究那些早发性、遗传性阿尔茨海默病的家庭，试图找出致病基因。经过5年研究，通过分析卡罗尔家庭的基因组，发现他们在淀粉样前体蛋白（APP）基因中有一个共同突变，这种突变会导致大脑中形成淀粉样斑块。
基于这一发现，我们在1992年提出了“淀粉样蛋白级联假说”。我的观点是既然在卡罗尔家族中淀粉样蛋白是病程起点，那么最直接的解释是，淀粉样蛋白或许是阿尔茨海默病的起因，它会引发一系列病理过程，使其他蛋白质产生毒性，最终造成神经元死亡从而导致失忆、智力下降、认知障碍等症状。
因此，如果能减少淀粉样蛋白积聚，或许就能治疗这种疾病。
时至今日，我依然相信“淀粉样蛋白级联假说”。关于这一假说，一直存在争议，主要原因是患有遗传性阿尔茨海默病的患者更容易继承家人的淀粉样前体蛋白（APP）基因突变，他们大脑中淀粉样蛋白积累会比普通人早几十年，而早发性阿尔茨海默群体占比较少。
因此，人们不太愿意相信晚发性阿尔茨海默病也有相同病因。我能够理解这一点，这是一个合理的分歧。过去五年里，我们和其他科学家的研究表明，晚发性阿尔茨海默病是清除淀粉样蛋白的能力不足导致的，因此它同样符合这一假说。
同时，过去三十年，也有大量药企基于“淀粉样蛋白级联假说”进行药物开发，但都没有结果，因此有些人开始对这一假说失去信心，认为它永远无法成为一个有效的治疗路径。
但是，事情在近几年发生了转机，市场上出现了基于这一假说研制并且有效的药物，比如仑卡奈单抗（Lecanemab）和多奈单抗（Donanemab）。虽然，它们目前不能彻底治愈阿尔茨海默病，但能减轻相关症状，延缓疾病恶化。我认为这也证明了该假说的有效性。
阿尔茨海默病是一种致病机理复杂的疾病，其发病受到许多遗传与非遗传因素的影响。整体来讲，大约70%与基因相关，30%与环境相关，比如生活习惯、饮食习惯都可能对此产生影响。
对公众来说，保持心脏健康、控制好血压、血脂、血糖、胆固醇水平、做好体重管理、避免吸烟，都有助于降低患阿尔茨海默病的风险。对于有家族性患病风险的人来说，应尽早诊断，进行疾病监测和及时评估。
一些研究指出，早在症状发生前10到20年，阿尔茨海默病患者的体内便开始发生病变。但是患者往往只在出现一定症状后，才会选择就医。此外，在一些老年患者出现认知能力衰退、记忆丧失时，大多数家庭认为这是衰老的正常表现，并不会及时就医，而会倾向在家中照料，往往会错过最佳治疗期。
另外，传统的阿尔茨海默病诊断手段包括认知能力测试、脑成像与脑脊液生物标志物检测。其中，认知能力测试准确度较低，不客观，且只用于症状发生后的诊断；而脑成像与脑脊液生物标志物检测成本很高，有侵入性。
幸运的是，新的血液检测手段正在给患者带来希望。这种手段目前已经能检测到血液中与阿尔茨海默病相关的“生物标志物”，比如β-淀粉样蛋白和Tau蛋白。相比之下，检测血液更加简单方便、低成本且无侵入性，能实现阿尔茨海默病的早期检测。
分子遗传学中有许多相互矛盾的假设。作为遗传学家，我需要不断验证哪个假设更符合遗传学。而寻找基因是一个非常复杂的过程，但这对我来说，非常有吸引力。
我年轻的时候，有幸被一位教授聘用，作为博士后开始研究阿尔茨海默病的病理学，在获得第一份正式教职时，我又转向了阿尔茨海默病的遗传研究。
阿尔茨海默病带来的社会和家庭负担，是我持续致力于这一领域研究的动力。
随着全球人口老龄化，阿尔茨海默病和其他类型“痴呆症”的患病率正迅速上升，这使得这些疾病成为重大的公共卫生挑战。了解阿尔茨海默病的致病机制对开发有效的治疗方法至关重要，同时也能改善患者的生活质量。
封面新闻记者?张馨心
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